La serie, ricca di intrighi e di humour, è tutta incentratata sui misteri che si infittiscono intorno al suicidio di una giovane madre di famiglia, sulla quale si interrogano (e indagano) le sue quattro migliori amiche: Bree Van De Kamp, casalinga perfetta che fatica a fronteggiare la crisi del suo matrimonio (il marito ha tendenze sadomaso che lei a lungo ignora); Gabrielle Solis, ricca ex modella che nulla sa degli intrallazzi illegali del marito, anche perché è tutta presa dalle abbondanti forme di John, il giardiniere adolescente che allieta i suoi pomeriggi; Lynette Scavo, ex manager rampante e ora costretta a casa a curare tre bimbi pestiferi; Susan Mayer, appena uscita da un divorzio e in lotta con la bionda e velenosa vicina Edie Britt per il cuore di un idraulico appena trasferitosi nel quartiere, che ovviamente idraulico non è (gira con una pistola e ha un armadio pieno di soldi...).

Nella 15a puntata ("Impossible") della prima stagione inizia un sottointreccio gay. Che prima o poi affiorasse qualcosa del genere era piuttosto prevedibile già sulla carta: la serie è stata concepita e scritta da Marc Cherry, gay dichiarato e già produttore di Cuori senza età (Golden Girls), serie di culto degli anni '80, che per altro prevedeva un personaggio gay fisso, rimasto solo nel pilot. Inoltre i titoli di tutte le puntate citano altrettante canzoni di musical, quasi tutte del compositore gay Stephen Sondheim, il quale ha ricambiato l'omaggio componendo una canzone intitolata Wisteria Layne (che è il nome del quartiere residenziale dove è ambientata la serie), cantata dalle quattro protagoniste durante uno spettacolo per i settantacinque anni dell'autore.

All'inizio della 15a puntata viene introdotto un nuovo personaggio, Justin, compagno di stanza di John, che si offre di sostituire come giardiniere gratuito da pagare in natura alla però rinata Grabrielle, che sta cercando di lasciarsi alle spalle i tradimenti. Quando le insistenze di Justin si fanno un po' esagerate, Gabrielle decide di affrontare il ragazzo, e questi le rivela allora che voleva solo mettersi alla prova, perché ha il sospetto di essere gay. La mancanza di reazioni nel giovane al bacio appassionato che Gabrielle gli regala sembra offrire inequivocabilmente la risposta tanto cercata.

Alla fine della puntata, durante una disastrosa festa a casa dello psicopatico Zach, Susan sorprende in piscina, nudi, abbracciati e indaffarati in un appassionato bacio, lo stesso Justin e Andrew, il figlio di Bree. La situazione è gestita in modo umoristico mentre l'inserimento del personaggio di Justin, tutto sommato gradevole, stempera la scelta piuttosto controcorrente di rendere gay il personaggio più repellente dell'intera serie: Andrew è infatti un ragazzino viziato, strafottente e totalmente privo di moralità (non batte ciglio nemmeno quando investe e uccide la vecchia suocera di Gabrielle).

Come controcorrente (rispetto ovviamente alla tendenza dominante del politicamente corretto) è la scelta di giocare con leggerezza sulla violenza contro gli omosessuali facendo sì che per due volte il marito geloso di Gabrielle si avventi su dei ragazzi gay (la seconda volta si tratta proprio di Justin) credendoli amanti della moglie, ritrovandosi così sotto processo anche per omofobia.

Ma sono scelte da contestualizzare nel quadro generale di una dissoluzione della famiglia eterosessuale tradizionale (e di un disperato tentativo di negarne la crisi profonda) che conosce punte sarcastiche non comuni.

Ancora nel 2005 è facile fare rumore con così poco. La puntata con il bacio tra Justin e Andrew ha infatti battuto tutte le altre serie durante la sua messa in onda, e mentre gli autori hanno fatto sospirare per oltre un mese agli spettatori il seguito, nell'attesa la stampa ha ricamato intorno alla sessualità di Marcia Cross (l'interprete di Bree), che nel frattempo aveva rilasciato un'intervista a The Advocate.

Ad ogni modo Andrew fa poi coming out con i genitori (altra situazione gestita con brillante umorismo), ma solo per prenderli in giro, come confessa a un sacerdote dal quale lo spedisce la madre. Andrew si dichiara altresì bisessuale senza complessi, giurando vendetta contro la madre, colpevole di aver cercato di farlo crescere e di non essere stata capace di accettare la crisi di una famiglia che voleva a tutti i costi preservare in un'asettica perfezione formale.

Nelle stagioni successive gli scontri tra Andrew e la madre si inaspriscono. Per dispetto, Andrew si porta a letto persino il nuovo compagno della madre. Esasperata, Bree caccia il figlio di casa, salvo andare a recuperarlo quando scopre che vive per strada (quello che non sa è che si mantiene facendo la marchetta). Ma una delle caratteristiche di Desperate Housewives è il rapido riciclo delle figure antagonistiche: i cattivi non durano mai a lungo e nel giro di poche puntate finiscono sempre male (il tasso di mortalità, in questa viuzza borghese, è singolarmente alto). Se non muoiono, se ne vanno (come accade con il vicino pedofilo nella terza stagione), vengono arrestati, o magari sono colpiti da ictus e rimangono paralizzati. Oppure si rivelano migliori di quanto non sembrasse: così accade ad Andrew, che al ritorno in casa Van De Kamp si trasforma in un figlio modello e, sembra di capire, definitivamente gay.