Un lungo flashback ripercorre la vita, tormentata ma vissuta con vigore, del pittore Michelangelo Merisi, detto Caravaggio (Nigel Terry), in fin di vita dopo un naufragio a Port'Ercole nel 1610, a quasi quarant'anni. Dopo il suo apprendistato nella bottega del Pederzano, il giovane Michelangelo (Dexter Fletcher) arriva a Roma. Vende quadri per la strada e, per arrotondare i magri guadagni, il proprio corpo. Ammalatosi di itterizia, in ospedale conosce il potente cardinale Del Monte (Michael Gough), che lo prende con sé, in cambio dei suoi favori. Nonostante la sua pittura antiaccademica, il carattere anticonformista e rissoso e la frequentazione di taverne e bordelli, Caravaggio grazie all'appoggio del cardinale ottiene importanti commissioni in tutta Roma. Per lavorare agli affreschi sulla vita di San Matteo, utilizza come modello il bel Ranuccio Tomassoni (Sean Bean), scapestrato e furfante, da cui si sente attratto. In breve tra lui, Ranuccio e l'amanti di questi, Lena (Tilda Swinton), nasce un rapporto intenso ma caratterizzato da litigi e incomprensioni e che termina quando la ragazza abbandona i due amanti. Quando il cadavere di Lena viene ripescato nel Tevere, Ranuccio rivela il suo crimine a Caravaggio, giustificandolo con l'amore che prova per lui, ma l'altro lo uccide dopo una lite. Braccato dalle guardie papaline, Caravaggio fugge. Il racconto ritorna su di lui e sulla sua morte.